“这种疫苗不同于传统的单序列疫苗，有很大的概念创新，本质上提高了抗原的广谱性。我们会继续追踪病毒在现实世界中的变异情况，但这样做出来的广谱疫苗，比过去我们追着病毒跑，抢在病毒前面的效果要好得多。也许未来五年或十年的广谱疫苗就足够了。”
截至2022年12月，新冠肺炎变异体的频率。受访者供图通过追踪新冠肺炎的进化轨迹，武汉大学病毒学国家重点实验室柯蓝教授和徐克教授团队设计了一种新型新冠肺炎广谱疫苗，这种疫苗可能能够抵御未来新冠肺炎毒株对人群的入侵。1月4日，该研究论文发表在著名学术期刊《ScienceTranslational Medicine》上。“新冠肺炎病毒和流感病毒有相似的流行模式。一旦它们在世界范围内从一个人传播到另一个人，肯定会发生抗原漂移，也就是不断积累突变。一开始，我们决定必须需要一种广谱新冠肺炎疫苗来对抗持续的疫情。”徐克向科技记者介绍，团队于2020年4月开始攻关，提出了“基于病毒进化的共识序列优化疫苗免疫原设计”的新策略。完成广谱疫苗免疫原跨度的序列设计，耗时约十个月。
后续小鼠实验表明，它能诱导出针对后续毒株如Delta、Omicron及其亚毒株的广谱中和抗体，比原型抗原疫苗更高效，能保护实验小鼠免受包括Omicron在内的多种新冠肺炎变异株的致死性攻击。相关成果于2021年12月发表在预印本平台bioRxiv上，并于2022年8月5日获得中国发明专利授权。
最近国外流行的优势菌株XBB.1.5和BQ.1.1在国内引起广泛关注。根据研究小组的分析，Span抗原中包含的六个常见突变位点在很大程度上仍然保留在这些最新的Omicron突变体中。针对最新突变株的疫苗中和抗体测试正在进行中。
“这种疫苗不同于传统的单序列疫苗，有很大的概念创新，本质上提高了抗原的广谱性。我们会继续追踪病毒在现实世界中的变异情况，但这样做出来的广谱疫苗，比过去我们追着病毒跑，抢在病毒前面的效果要好得多。也许未来五年或十年的广谱疫苗就足够了。”许灿说，经过团队两年的努力，这种疫苗原型产品的小规模试验过程已经比较成熟，有望顺利与企业对接，尽快进入产业化轨道。
跨度疫苗免疫在小鼠中提供广谱免疫保护。受访者提供图片首次报道新冠肺炎的进化之路。截至2022年7月，武汉大学研究团队综合分析了110多万条新冠肺炎序列和54种新冠肺炎变异假病毒的传染性和免疫逃逸能力，首次报道了三种新冠肺炎刺突蛋白(S蛋白)的定向进化路径:细胞传染性强，免疫逃逸能力弱，如Delta株和Lambda株；细胞传染性弱，免疫逃逸能力强，如γ株；也有细胞传染性和免疫逃逸能力增强的毒株，如β毒株，但这类变异体数量相对较少。
新冠肺炎蛋白的进化(包括11，650，487个序列)。受访者供图“根据现有的序列数据分析，新冠肺炎更倾向于向某个方向进化，传染性更强，或者说免疫逃逸能力更强。S突变位点的功能需要协调，单个位点只能实现单一功能，很难兼得。”徐认为，未来更有可能向某一特定方向发展。而上述突变路径的不同导致抗原性的改变，意味着单一毒株的疫苗无法有效保护种群对抗不同进化路径的其他突变体。现有研究也指出，随着奥米克隆株的快速变异，目前市场上大多数以新冠肺炎原型株为抗原的疫苗都不同程度地降低了奥米克隆及其亚株的中和能力，难以起到良好的预防感染作用。
武大团队研发的广谱疫苗免疫原Span采用了全新的设计策略，基于新冠肺炎的进化史，通过计算共有序列来优化设计。研究人员下载了NCBI数据库中截至2021年2月的所有新冠肺炎序列，经过去重复后得到了2675个序列。通过进化聚类算法，计算并分析了常见的变异位点和进化规律。
最终设计的Span抗原覆盖了出现频率最高的五个突变位点，分别是:D614G、del69-70、del144、N501Y和P681H。研究表明，D614G是新冠肺炎B.1家系的常见突变，也是优势菌株获得的第一个流行突变。它增强了S蛋白与ACE2受体的结合能力，使病毒具有很强的感染性。N501Y有助于增强β株和γ株的免疫逃逸能力；Del69-70降低了病毒感染性，但表现出中等程度的免疫逃逸能力，P681H也表现出中等程度的免疫逃逸能力。研究人员还选择了所有突变位点中免疫逃逸能力最强的E484K，将其加入到Span的序列设计中。
武大团队发现的6个常见突变位点(水平标记)，在后来的奥米克隆流行毒株(垂直标记)爆发中，都被很大程度地保留了下来(红色表示保留了这个位点)。受访者供图“一些突变位点的影响相互抵消。不同功能的站点放在一起，效果可能就没了。我们分析了几个选定位点的组合，它们出现的频率最高，这也说明它们有很好的协同作用，在功能上互不冲突，是代表多种突变体的最佳位点组合。”许灿介绍。广谱疫苗仍然可以覆盖XBB变异体。
2022年8月30日，上海泽润生物科技有限公司(云南沃森生物科技有限公司的子公司)宣布，其自主研发的重组新冠肺炎突变疫苗获得国家医药品管理局颁发的临床试验批件。是以S蛋白三聚体为抗原，CpG+氢氧化铝双佐剂设计开发的广谱新冠肺炎疫苗。
根据2022年11月12日发表在Npj Vaccines上的研究人员论文，该疫苗的抗原设计是从α、β和γ毒株中选择四个常见突变位点:K417N、E484K、N501Y和D614G。后三个突变位点与武大团队的Span抗原相同。文章称，该突变疫苗可对包括奥米克隆在内的主要病灶突变株(VOCs)产生良好的交叉中和作用。
“我们的预印论文发表后，很多团队模仿。抗原设计是一门科学，哪些位点是高频常见突变是由进化计算的真实数据决定的。K417N的突变频率比较低，对免疫逃逸影响不大。”徐克介绍说，他的团队试图构建一个具有9种常见突变的抗原序列，但在小鼠实验中，它并没有显示出更好的针对不同变异的中和活性。“这也说明疫苗抗原设计不是突变位点的简单相加，而是严格的生物信息学计算和实验证据的联合分析。突变位点越多越好。重点是科学的数据引导。越常见，序贯免疫效果越显著。”
徐克告诉科技记者，Span抗原的研究设计早于Delta毒株。“那时候E484K的频率还没有这么高。奥米克隆毒株出现后，出现频率越来越高，说明病毒正在向增强免疫逃逸的方向进化。这也证明了我们加进去是完全正确的选择。”
值得一提的是，Span抗原的6个常见突变位点在Omicron流行株中被很大程度地保留。最近的新毒株BQ.1，BQ.1.1和XBB，XBB.1，包括美国正在强势崛起的XBB.1.5，都与Span抗原有5个共同的突变位点。
结果表明，Span抗原序列位于新冠肺炎S蛋白系统发育树的中心，与Omicron聚类在一起。“可以说，它是新冠肺炎菌株中最具代表性和普遍性的序列。就像一个家庭里有几个兄弟姐妹，我们找出他们的共同特点，把他们聚在一起。”许灿说。
Span位于系统发育树的中心。受访者供图。研究人员还关注了一个增加病毒传染性的突变位点S982A。“在我们后来对Omicron株的观察中，这个位点出现的频率并没有那么高，分离株也比较少，但是这个位点位于S蛋白的茎(HR1结构域，在病毒膜融合过程中起重要作用)。我们将继续关注它附近出现的一些突变。”徐克表示，从目前的研究来看，很明显，S蛋白头部RBD结构域的突变会影响中和抗体的免疫逃逸，而其他区域大多影响传染性。这些突变位点的功能仍需逐一研究才能深入了解。近年来，许多科学家也在开发广谱流感疫苗，徐克的团队是其中之一。“世卫组织有一个专门的系统来收集和预测流感病毒疫情信息，筛选和判断今年将流行的毒株。疫苗企业可以按照这个流程，针对当季的流行毒株研制灭活疫苗。这种模式一般是有效的，但问题是他们每年都要接种疫苗。”在徐克看来，流感疫苗生产企业的积极性可能不足以用广谱疫苗取代灭活疫苗的传统生产工艺。但是，新冠肺炎疫苗是一个全新的产品，加上新冠肺炎疫情的爆发和新冠肺炎的快速变异，使得新冠肺炎市场对广谱疫苗的需求非常迫切，应该会迅速推动广谱疫苗的普及。
